英文名稱：(S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-ethylhexanoic acid
CAS號：1372404-73-3
別名：(2S)-2-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}-4-ethylhexanoic acid
N-Boc-4-ethyl-L-norleucine
L-Norleucine, N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-4-ethyl-
分子式：C13H25NO4
分子量：259.34
結構圖：
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多肽合成新技術介紹
經過多年發展，多肽合成的產業化技術已經逐步成熟。5個氨基酸以下適用于液相合成，5-40個氨基酸選用固相合成更合適，40個氨基酸以上采用生物合成方法更佳已逐步成為一種共識。通過傳統的合成方法，目前已經能夠比較容易的規模化部分結構較為簡單的多肽產品。但不得不承認，目前的多肽合成方法還遠不能算是*，每種不同方法均還存在不同程度上的缺陷。本文將著重介紹部分具有產業化前景的多肽合成新方法。
1、天然化學連接（NCL)
天然化學連接或NCL是化學連接領域的重要擴展，化學連接領域是構建由兩個或多個未保護的肽段組裝而成的大多肽的概念。特別是，NCL是用于合成天然骨架蛋白或中等大小修飾蛋白（即小于200 AA的小蛋白)的 有效的連接方法。天然化學連接使用非保護的多肽片段，不需要酶及化學偶聯試劑的活化,通常在水溶液中就可完成的多肽合成反應。
1953年，西奧多·威蘭德（Theodor Wieland)和他的同事發現了纈氨酸-硫酯與半胱氨酸氨基酸在水性緩沖液中的反應可產生二肽纈氨酸-半胱氨酸的化學基礎。反應通過含有半胱氨酸殘基硫的硫酯進行。Wieland的工作導致了一種“活性酯”方法，該方法用于在有機溶劑中的常規溶液合成中制備受保護的肽段。
在1990年代，Scripps研究所的Stephen Kent及其同事獨立開發了“天然化學連接”，這是 種連接大的未保護肽片段的實用方法。
早的NCL方法的局限性是它固有地依賴在連接點具有半胱氨酸殘基。半胱氨酸相對不常見，僅占蛋白質所有殘基的1.7％。因此方法的應用受到了 的限制。隨后，眾多研究者在NCL方法的基礎上進行深入研究，意圖擴展應用領域。這類連接反應一般對原料的N端和C端間的化學結構有特定要求，由特定的N端和C端間的化學選擇性反應得到連接產物。
1.1、通過酯交換反應進行連接
這是由C端為硫酯的多肽片段與N端含有自由巰基或硒基的片段反應，在連接微店形成酰胺鍵，得到與天然多肽和蛋白質一致的骨架。該連接反應至少經過兩個步驟，即硫酯交換捕獲和酰基遷移反應，在連接位點可以生成的氨基酸殘基。
1.1.1 生成Cys的連接
Kent的小組在1994年首先發展了連接位點得到Cys的多肽連接方法，他們將方法稱之為“天然化學連接”。它是由C端為硫酯的多肽片段與N端為Cys的片段在pH值7.6的磷酸鹽緩沖液中反應得到的。首先Cys的側鏈巰基與硫酯發生酯交換反應生成新的硫酯中間體，該中間體迅速通過五元環過渡態進行分子內的S→N酰基遷移反應得到以Cys殘基連接的多肽終產物。這是目前 和實用的多肽片段連接方法。Kent等人利用該方法首先制備了含有72個氨基酸殘基的人白介素L-8蛋白。
1.1.2 生成Met的連接
利用N端為高半胱氨酸（Hcy)的多肽和肽硫酯交換，經過六元環過渡態S→N酰基遷移反應后得到位點為Hcy的產物，再用甲基化試劑如對硝基苯磺酸甲酯修飾可以再連接位點生產Met。Tam等利用該方法合成了含有34個殘基的副甲狀腺激素。
1.1.3 生成Gly的連接
Low等人在N端氨基上引入1-氨基-2-巰基結構的輔助基團，進行硫酯交換并發生S→N酰基遷移反應后，用酸脫除輔助基團，即可獲得連接位點為Gly殘基的產物。他們用該方法合成了含有106個氨基酸殘基的細胞色素b562。
上述連接反應中，如果原料序列中間包括Cys殘基，其側鏈巰基雖然能夠發生硫酯交換反應形成硫酯中間體，但這些中間體經逆反應仍可轉化為原料，只有N端Cys/Sec生成的中間體能夠發生酰基重排反應得到穩定的酰胺鍵連接的產物。
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