比拉斯汀原料及片劑技術轉讓

1. 項目名稱
比拉斯汀
英文名稱： Bilastine
商品名稱：比拉斯汀 
化學結構：

2. 注冊類別
原料藥：3類；片劑：3類
3. 適應癥
用于一日1次口服治療過敏性鼻結膜炎和蕁麻疹。
4 規格
20mg/片
5藥理作用
體外研究結果表明:與H1受體拮抗劑西替利嗪和非索非那定相比,比拉斯汀對豚鼠小腦中的H1受體的親和力更高(三者Ki分別為14311、24811和4411 nmol•L - 1 ) ;相比于其他30種相關受體,比拉斯汀對組胺H1受體的選擇性更高。此外,本品不但對由H1受體激活導致的離體豚鼠氣管和回腸收縮的抑制作用強于西替利嗪,對卵清蛋白所致的豚鼠回腸平滑肌過敏性收縮的抑制作用也優于西替利嗪和非索非那定,三者的IC50分別為9515、759和282 nmol•L -1。 
在豚鼠心房和空腸中進行的體外試驗顯示,即使本品濃度達100 μmol•L - 1 ,亦不會干擾由H2受體激動劑誘導的房性博動增加和H3受體激動劑導致的平滑肌收縮減弱。進一步體內試驗顯示,大鼠經口使用本品能劑量依賴性地抑制組胺誘導的毛細管通透性反應( ED50 = 2145 mg•kg- 1 ) 和支氣管痙攣( ED50 =4157μg•kg- 1 ) , 對后者的作用強于西替利嗪(ED50 =53132μg•kg- 1 )。此外,本品對于抗-*酚IgE單克隆抗體誘導的大鼠被動皮膚過敏反應以及IgG2或IgE2依賴的小鼠耳廓腫脹也顯示出潛在的療效( ED50分別為5196、3182和4115 mg•kg- 1 ) 。本品除了對H1受體有拮抗作用外,還可抑制組胺和IL24從肥大細胞和外周粒細胞中的釋放,而諸如西替利嗪等其他H1受體拮抗劑則會促進這些炎性介質的釋放。
7.產品優勢及市場前景
比拉斯汀系新型*組胺拮抗劑，能選擇性拮抗周圍H1受體而對毒蕈堿受體無明顯的親和性。20世紀80年代，非鎮靜的第二代H1受體拮抗劑上市，這鼓舞了Faes制藥公司決定開發安全、有效的新型H1受體拮抗劑：起效快且可持續作用24h、避免中樞神經系統和心血管的不良反應及具有良好的藥動學性質（即吸收快、生物利用度高、體內半減期長、不被肝臟代謝和主要隨糞便排泄）。 
8.原料藥工藝路線及研究情況 
一種2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制備方法及合成比拉斯汀的方法，2,2-二甲基苯乙酸酯與鹵乙酰鹵在催化劑作用下發生酰化反應，生成2-(4-鹵乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯；然后2-(4-鹵乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯發生基斯內爾-沃爾夫-黃鳴龍發生還原反應，還原羰基生成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。然后以該2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯為中間體與1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑發生縮合反應得到酯化的比拉斯汀；然后水解，生成比拉斯汀。發明所提供的比拉斯汀的合成新方法原料易得，操作簡單，成本較低，環境友好，*適合工業化生產。