阿齊沙坦原料及片劑技術轉讓

1. 項目名稱
阿齊沙坦原料及片劑
英文名：Azilsartan 
商品名：Azilva

2. 注冊類別
原料 3類 ；片劑 3 類
3. 適應癥
成人高血壓 
4. 規格
20mg、40mg
5. 上市及在研情況
日本武田公司原研， 2012年4月在日本上市，商品名為“Azilva”,規格為20mg和40mg。目前沒有在其他國家上市。阿齊沙坦酯為阿齊沙坦的前藥，目前也已經在歐美上市，商品名為Edarbi 。國內現無已上市廠家。
6. 藥理作用
阿齊沙坦選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1 受體結合（阿齊沙坦對AT1受體的親和力高出AT2受體的10000倍以上），從而阻斷血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮，醛固酮分泌等升血壓效應。其作用不依賴于血管緊張素Ⅱ合成途徑，故避免了ACEI對緩激肽水平的影響，幾乎沒有干咳等副作用。阻斷血管緊張素Ⅱ受體可抑制血管緊張素Ⅱ對腎素分泌的負反饋調節，但所引起的血漿腎素活性及血管緊張素Ⅱ水平的增高，并不足以抵消阿齊沙坦的降壓作用。
7. 國內外有關該品研究現狀或生產使用情況
從臨床研究中獲得的數據顯示，Edarbi與代文(纈沙坦)和Benicar(奧美沙坦)這兩種FDA批準的降壓藥相比，在降低24小時血壓方面更有效。
Edarbi有80mg和40mg兩種規格，*的給藥劑量為每日1次，每次服用80mg。40mg的規格可用于為了降低體內鹽分而接受高劑量利尿劑治療的患者。近三分之一的美國成年人患有高血壓。高血壓增加卒中、心衰、心臟病發作、腎衰甚至死亡的危險。
Edarbi是一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)，它通過阻斷血管緊張素Ⅱ的作用來降低血壓。血管緊張素Ⅱ是一種升高血壓的激素。
阿齊沙坦屬血管緊縮素Ⅱ受體抑制劑，通過阻斷血管緊縮素Ⅱ受體的活動而達到降低血壓的效果。阿齊沙坦的前藥阿齊沙坦酯(azilsartan medoxmil)已經在美國及歐洲等國家和地區上市銷售，通過動態血壓監測(ABPM)測定，阿齊沙坦酯與兩種常用ARB類處方藥奧美沙坦酯(olmesartan medoxmil)(40mg/天)和纈沙坦(valsartan)(320mg/天)zui高批準劑量相比，EDARBI(80mg/天)在降低臨床收縮壓(SBP)和24小時平均SBP方面有顯著性統計學優勢。
根據在日本申報的資料顯示，阿齊沙坦的臨床試驗結果比現有ARB的降壓效果好，與坎地沙坦酯相比，對于中度及輕度高血壓患者來說，統計學上阿齊沙坦有更強的降壓效果，且具有相類似的安全性及耐受性。
8.市場前景
高血壓是常見的慢性非傳染性疾病，其病程長、并發癥多、致殘率和病死率高，成為我國居民死亡的主要病因。高血壓不僅是一個獨立的疾病，而且是心臟病、腦卒中、腎功能衰竭等疾病的主要危險因素。目前在我國高血壓患者已超過1.2億人，且每年仍以新增300萬人的速度迅猛發展。隨著人口老齡化程度的加劇，我國心腦腦血管系統藥物銷售將保持較高的增長速率，其中以抗高血壓藥、降脂藥、血管擴張藥增速zui快。 
阿齊沙坦為新一代選擇性AT1血管緊張素Ⅱ亞型1受體拮抗劑，不僅能高選擇性阻斷AT1受體，單獨或聯合用藥均具有平穩持久降血壓作用，而且還能通過部分激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）而對糖尿病患者產生潛在的保護作用。相關臨床試驗結果表明其臨床效果要優于現在臨床廣泛使用的奧美沙坦酯和纈沙坦。阿齊沙坦每天一次用藥，服用方便，患者依從性高。
阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管緊張素II的1型受體（AT1受體），還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險。臨床試驗證明，阿齊沙坦具有較好療效，且不良反應發生率較低，依從性較好的特點。
阿齊沙坦的前藥阿齊沙坦酯（azilsartan medoxomil）已經在美國及歐洲等國家和地區上市銷售，通過動態血壓監測（ABPM）測定，阿齊沙坦酯與兩種常用ARB類處方藥奧美沙坦酯（olmesartanmedoxomil）（40mg/天）和纈沙坦（valsartan）（320mg/天）zui高批準劑量相比，EDARBI（80 mg/天）在降低臨床收縮壓（SBP）和24小時平均SBP方面有顯著性統計學優勢。
目前已經上市的阿齊沙坦有兩種形式，一種為阿齊沙坦片，在日本上市；一種為阿齊沙坦酯片，在歐美上市，上市公司同為日本武田制藥。目前阿齊沙坦酯在國外廣為看好，是未來的重磅級藥物，但是阿齊沙坦酯的核心到2025年才到期，而阿齊沙坦的核心為2013年到期，所以目前仿制阿齊沙坦是更好的選擇！
2011年國內“沙坦類”藥物市場已達到了45億元的市場規模，占抗高血壓市場33.17%。其中：22個城市樣本醫院沙坦類藥物銷售額已超過了10億元，同比上一年的增長幅度超過了17%。藥審中心受理的“沙坦類”類藥物已經高達1100多種，阿齊沙坦作為新的血管緊縮素II受體抑制劑，其療效已經引起了業界的廣泛關注，市場前景可期。
9. 知識產權情況
原始化合物及用途于2012年6月及2013年1月到期，開發無問題。
10. 原料藥工藝路線及研究情況
制備乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（２）制備２－氰基－４′－溴甲基聯苯；（３）將上述乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯和２－氰基－４′－溴甲基聯苯溶解到乙醇中，加入碳酸鉀，反應得到１－［（２′－氰基聯苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（４）將上述１－［（２′－氰基聯苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯懸浮于水中，加入鹽酸羥胺、*和四丁基氟化銨，加熱回流后冷卻，加入*、 ，加熱回流得到阿奇沙坦甲酯；（５）將上述阿奇沙坦甲酯水解即可。本發明的工藝路線短，收率高，安全可靠；本發明得到的阿齊沙坦的純度高。
研究進展：已完成原料小試工藝，待中試工藝放大及注冊申報資料的整理。


11. 制劑處方工藝研究情況
采用濕法制粒制備阿齊沙坦片，并對其進行質量評價。方法以溶出度為考察指標，采用正交試驗設計對處方進行優化，以處方中乳糖的用量、微晶纖維素內外加的比例、低取代羥丙基纖維素的用量及粘合劑的濃度為因素進行處方的優化。對優化后處方所制片劑進行體外溶出度驗證試驗及影響因素( 高溫、強光、高濕) 考察。結果 *處方乳糖的用量10%（W/W）、微晶纖維素內外加的比例1: 3、低取代羥丙基纖維素的用量5%（W/W）及粘合劑的濃度1.0%。溶出度平均為96.8%，影響因素試驗中光照條件下制劑的穩定性均較好。
結論：各考察指標均符合規定，該處方工藝可靠。