藥研干貨 | 疫苗乳佐劑產品全景分析（下）

3.1 產品簡介

AF03是由賽諾菲巴斯德開發的水包油疫苗佐劑。其商業配方含有角鯊烯油相、PBS水相和表面活性劑聚氧乙烯鯨蠟醚和Span85，Dv50約為90 nm。與諾華疫苗診斷公司銷售的MF59疫苗和葛蘭素史克生物制品公司銷售的AS03流感疫苗不同，AF03是通過微流體化將角鯊烯在水中制備成乳狀液，通過相變溫度（PIT）乳化工藝生產的。盡管AF03已被報道在動物模型中增強體液和細胞免疫反應，但其機制仍在很大程度上不清楚。

3.2 成分組成

根據賽諾菲巴斯德在相關patent中的描述，AF03免疫佐劑乳液的成分組成如下表5所示。

表5 AF03成分組成

3.3 競爭情況

AF03是賽諾菲巴斯德開發的高性價比O/W乳佐劑，具有核心patent，patent將于2026年7月到期。

3.4 市場領域

2010年6月8日，歐盟委員會為醫藥產品Humenza（大流行性流感疫苗 （H1N1）（裂解病毒粒子、滅活、佐劑））頒發了在整個歐盟有效的附條件上市許可，該產品被批準用于預防official宣布的甲型H1N1流感病毒大流行。上市許可持有人（MAH）是Sanofi Pasteur S.A.。2011年5月5日，歐盟委員會又收到MAH 決定出于商業原因自愿撤銷上市許可的信函。Humenza未在任何歐盟國家銷售。2011年6月14日，歐盟委員會撤銷了Humenza的上市許可。

3.5 應用領域

H1N1大流行性流感疫苗：Humenza是一種通過注射給藥的疫苗。它包含已被滅活的流感病毒的部分，一種稱為A/California/7/2009（H1N1）樣菌株（NYMC X-179A）的流感毒株。

Humenza由兩個小瓶組成：一個小瓶含有抗原（懸浮液）和一個小瓶含有佐劑，在給藥前混合。

4.1 產品簡介

AddaVaxTM是InvivoGen公司開發的一種基于角鯊烯的水包油納米乳劑，其配方類似于MF59的配方，可引發細胞（Th1）和體液（Th2）免疫反應。這類佐劑被認為通過募集和激活抗原呈遞細胞以及刺激巨噬細胞和粒細胞產生細胞因子和趨化因子起作用。

4.2 成分組成

AddaVaxTM納米乳與MF59佐劑組成相似，并且同樣使用微射流生產。通過0.22 um過濾器過濾，以去除大液滴并對最終產品進行除菌。產品粒徑約為160 nm。

表6 AddaVaxTM成分組成

4.3 競爭情況

目前AddaVax佐劑僅有InvivoGen公司。

4.4 應用領域

1、H5N8 

有團隊對AddaVax佐劑H5N8滅活疫苗誘導針對H5病毒不同的體液免疫反應做了研究，結果顯示，AddaVax 佐劑H5N8滅活疫苗可以刺激小鼠產生更強的保護性免疫反應，IgG抗體、血凝抑制（HI）、神經氨酸酶抑制（NI）和微量中和（MN）抗體滴度高于含Al（OH）3佐劑或無佐劑的疫苗制劑，并達到減量效果。此外，AddaVax佐劑制劑在HI抗體中也表現出針對H5病毒不同分支的強效交叉反應反應。AddaVax佐劑可以顯著增強H5N8滅活疫苗的免疫原性。

2、流感和新冠病毒聯合疫苗

在一項研究中，研究人員開發了一種流感和新冠病毒聯合疫苗，包括流感病毒血凝素（HA）蛋白和新冠病毒刺突（S）蛋白，采用AddaVax制劑。研究人員對K18-hACE-2轉基因小鼠進行了肌肉注射疫苗，包括聯合疫苗或單獨的流感（HA）或新冠（S）重組蛋白疫苗。結果顯示，流感和新冠病毒聯合疫苗可以通過防止體重下降和臨床癥狀的進展來保護小鼠免受流感和新冠病毒的挑戰。流感和新冠病毒聯合疫苗產生的保護性免疫反應與單獨的流感或新冠重組蛋白疫苗產生的反應相當。

5.1 產品簡介

Freund's佐劑在20世紀40年代由Jules Freund發明的第一個油包水佐劑。它是一種由石蠟油和羊毛脂制備的穩定油包水乳液，弗氏佐劑可以使抗原持續緩釋，同時又能非特異性地增強機體對抗原的特異性免疫應答，增強相應抗原的免疫原性或改變免疫反應類型。

Complete Freund's Adjuvant,CFA 含有結核分枝桿菌，可顯著增強體液和細胞免疫，誘導Th1細胞因子（IL-2、INF-γ、TNF-α、TNF-β等）的產生，并介導特異性細胞免疫反應。增強免疫反應的能力更強，一般用于初次免疫。Incomplete Freund's Adjuvant ,IFA不含結核分枝桿菌，IFA 誘導 Th2 細胞因子（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 和 IL-13）的產生。這些細胞因子激活B淋巴細胞并介導基于抗體的體液免疫。一般用于初次免疫后的加強免疫，這樣可以避免Complete Freund's Adjuvant,CFA的副作用，同時有利于產生高效價的抗體。

與第一種人用疫苗佐劑鋁佐劑相比，弗氏佐劑在提高抗體滴度和免疫持久性方面具有優勢。但容易引起注射后油相長期滯留在組織中的嚴重不良反應，可引起注射部位潰瘍、無菌化膿、肉芽腫，易引起過敏反應。

圖2 弗氏佐劑包裝示意圖

5.2 成分組成

弗氏佐劑由液體石蠟與羊毛脂混合而成，組分比為1～5：1，可根據需要而定，通常為2：1。根據加或不加結核分枝桿菌（最終濃度為2～20 mg/ml）可以分為Complete Freund's Adjuvant,CFA和Incomplete Freund's Adjuvant ,IFA。

表7 弗氏佐劑分類組成

5.3 競爭情況

弗氏佐劑市場競爭格局分散，Sigma-Aldrich、Thermo Fisher Scientific和Charles River Laboratories等主要參與者占據重要的market share。弗氏佐劑市場的主要競爭對手之一是Sigma-Aldrich，公司提供多種弗氏佐劑。Sigma-Aldrich擁有全球業務和分銷網絡，這使其能夠接觸到廣泛的客戶。弗氏佐劑市場的另一個主要競爭對手是Thermo Fisher Scientific，該公司提供全系劑，包括FCA、FIA和FIA-MTB。Thermo Fisher Scientific擁有良好信譽和廣泛的客戶群，這使其在市場上具有競爭優勢。

5.4 市場情況

據WISEGUY市場研究報告，2023年Freund's佐劑市場規模估計為3.13（十億美元），預計至2032年將增長至

5.2（十億美元），預測期內（2024~2032年）符合年增長率為5.8%。在臨床前測試和藥物開發需求不斷增長的推動下，動物模型的全球弗氏佐劑市場預計在未來幾年穩定增長。

5.5 應用領域

Freund's佐劑目前只能用于動物免疫。CFA和IFA廣泛應用于實驗免疫學。CFA是一種常用的致炎劑，被廣泛應用于腳掌皮膚、踝關節炎癥痛等慢性疼痛模型的制作。另外，CFA也應用于獸醫疫苗接種。

Montanide ISA系列是法國SEPPIC公司開發的系列佐劑，根據油水相類型與比例又可分為以下三類。

6.1 MONTANIDE™ ISA W/O系列

該系列是連續的油相乳液。根據預期的疫苗特性選擇佐劑的油相類型與比例（50%~70%）。

該系列產品分為兩種，一種是含礦物油的，產品名為MONTANIDE™ ISA 61 VG、70 VG、71 VG等，另一種是含非礦物油的，產品名為MONTANIDE™ ISA 763A VG、763B VG、660 VG。與Incomplete Freund's Adjuvant ,IFA相比，該系列乳劑黏度較低。

MONTANIDE™ ISA O/W系列主要應用于禽類、牛和小反芻動物、魚類和豬。

MONTANIDE™ ISA 51和ISA 720是用于人用治療性疫苗的新一代油包水乳化佐劑。MONTANIDE™ ISA 51 VG油相與水相的比例為50：50，已被批準用于人體臨床應用，主要用于癌癥和艾滋病疫苗接種試驗。可以產生抗原儲備效應，增強CD4+與CD8+ T細胞的反應，也可以增強針對癌癥抗原的抗體反應。ISA 720是植物來源的非礦物油與甘露醇單油酸酯家族表面活性劑的混合物。ISA 720油水相比為70：30，主要用于瘧疾疫苗計劃的健康志愿者。

6.2 MONTANIDE™ ISA O/W系列

該系列是水包油乳劑，根據疫苗的預期特性調整油相的類型與比例（10%~25%）。

該系列產品分為兩種，一種是含礦物油的，產品名為MONTANIDE™ ISA 15A VG，另一種是含礦物油與非礦物油的，產品名為MONTANIDE™ ISA 28R VG。

MONTANIDE™ ISA O/W主要應用于豬。

6.3 MONTANIDE™ ISA W/O/W系列

該系列是水包油包水的雙重乳液，作為佐劑使用時比例為50：50（重量比）。

該系列產品分為兩種，一種是含礦物油的，包括MONTANIDE™ ISA 201 VG與206 VG，另一種是含非礦物油的，MONTANIDE™ ISA 207 VG。

MONTANIDE™ ISA W/O/W主要應用于牛羊等小反芻動物與豬。

7.1 產品簡介

SEPIVAC SWETM是法國SEPPIC公司開發的人用預防性疫苗佐劑，已經被用于各種臨床前和臨床研究，并被證明是一種安全高效的疫苗佐劑，適用于多種抗原。目前已在CDE備案登記。SEPIVAC SWETM能夠增強抗原攝取和呈遞，增強高親和力抗體的產生，促進Th1和Th2免疫反應，減少抗原使用劑量。

圖3 SEPIVAC SWETM包裝示意圖

7.2 成分組成

SEPIVAC SWETM與MF59成分相似。

表8 SEPIVAC SWETM組成

7.3 應用領域

1、SARS-CoV-2 vaccine候選疫苗

SEPIVAC SWETM已被用于制備各種候選疫苗，在一項臨床試驗中，加拿大VIDO-InterVac開發的SARS-CoV-2 vaccine候選疫苗，是含SEPIVAC SWETM的疫苗第一次在人體中使用。

2、H5N1與H7N9裂解疫苗

SEPIVAC SWETM與H5N1與H7N9裂解抗原混合制成疫苗已被證實在動物試驗中顯示出較高的效價。

艾偉拓作為藥用輔料供應商，始終聚焦制劑市場需求，致力于為中國制藥企業提供優質、安全的藥用輔料解決方案。為疫苗研發客戶提供以下核心產品：
QS-21， CAS號：141256-0404 ，CDE登記號F20250000075
QS-7，CAS號：208933-54-4
QS-17
QS-18
QS-ANM
MF59
CpG ODN1018(HP) ，CAS號：937402-51-2
CpG ODN7909(HP)
CpG ODN9008(HP)