2349386-89-4莫匹拉韋的合成路線淺析

引自科研文獻(xiàn)拆解

Molnupiravir三期臨床顯示了積極的結(jié)果，可能會(huì)成為比瑞德西韋更加有效的抗XG小分子藥物。

Molnupiravir是由默克公司在從Ridgeback生物制藥公司獲得許可后開發(fā)，最開始的合成路線是Emory University 于2019年開發(fā)完成，5步反應(yīng)，最高收率17%.

對(duì)該路線進(jìn)行改造，提出了一種易于放大，在成本上更加優(yōu)勢的路線：

使用酶法在不保護(hù)仲醇的條件下直接用肟酯酰化，任何一條新路線都會(huì)遇到新問題，第一個(gè)需要解決的問題是：肟酯9價(jià)格昂貴。

肟酯9的成本主要是原材料丙酮肟，為了降低成本開發(fā)了一種丙酮肟的合成工藝：

不過這似乎沒有必要，中國的供應(yīng)商對(duì)丙酮肟最近漲價(jià)了40%，達(dá)到了驚人的70元/kg。

第二個(gè)問題酶法選擇性酰化的優(yōu)化：

最終，選擇了使用4.0當(dāng)量的肟酯、150wt%N435和50V的二氧六環(huán)作為溶劑，猜測一下化學(xué)法似乎也能選擇性反應(yīng)。

反應(yīng)中剩下的主要雜質(zhì)是二酰化產(chǎn)物14、未反應(yīng)的胞苷8和過量的酰化劑9，將反應(yīng)降溫至室溫(RT，20°C)，然后過濾，能夠去除enzyme beads和未反應(yīng)的起始物料8，之后旋蒸掉二氧六環(huán)，開發(fā)了幾種方法純化化合物10.

最終選擇了C用來結(jié)晶，水和甲叔醚分層，水淬滅洗掉酰化試劑，粗品用丙酮重結(jié)晶。

最后一步反應(yīng)使用硫酸羥胺在丁醇中反應(yīng)，主要產(chǎn)生少量脫酯雜質(zhì)。

該步驟之前通過柱層析可以得到高收率，但是不適合放大，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物7在水中的溶解度受溫度影響很大：

于是將有機(jī)溶劑去除后，加入水加熱到65℃后降溫，過濾可以得到高純度Molnupiravir.

湖北威德利提供莫匹拉韋 CAS：2349386-89-4  EIDD-2801 Molnupiravir 系列中間體