沸騰制粒經驗分享

流化床制粒經驗分享

流化床制粒通過項目的開展和相關資料的閱讀對流化床制粒進行了一定的總結,分享給大家,希望對大家有幫助。整個總結分為

1.設備篇

一個完整的流化床設備包括了空氣處理單元、物料槽、擴展槽、過濾袋、噴液系統(粘合劑制備罐、蠕動泵、噴槍)和控制系統等部門組成,對其中關鍵的幾部分進行說明：

空氣處理單元：流化床制粒所用的空氣必須經過過濾和除濕(加濕),這里特別要強調的是除濕(加濕)裝置,空氣的濕度對流化床的制粒效果會有顯著的影響,在不同的季節,空氣的濕度顯著不同,冬季1度露點相當于每kg空氣中還有4克水,而夏季20度露點相當于每公斤水中含有15克水,如果沒有加濕或除濕設備,那可能導致工藝的重現性差。露點溫度并不是越低越好,低了物料容易產生靜電影響zui終收率,還會導致LOD偏低；太高會延長干燥時間,一般建議控制進風露點在8-10度左右,10度露點溫度相當于每kg空氣中含有8克水,對于細粉率*的物料,可見采用15度左右的露點溫度,可以有效降低靜電和保證流化狀態。

物料槽：物料占物料槽總體積的35-90%zui為合理,粉末制粒后得到的顆粒與起始粉末的堆密度會略有升高,但是差異不大,所以只要保證開始投料量處于物料超體積范圍即可。物料槽的底盤開孔率非常重要,它決定了物料流化時的壓差,開孔率一般為12%,底盤的孔徑一般為100μm.噴槍：液體在經過霧化后溶液體積擴散1000倍左右,噴嘴的口徑大小一般對制粒效果沒有太大的影響,溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴,混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數量常見的有單噴嘴型,三噴嘴型和六噴嘴型三種,但是要注意多噴嘴型時每個噴嘴的噴液范圍不可重疊,否則會造成粘合劑局部過量。過濾袋：常采用聚酯材料,一般為20μm的透過率,zui小可達到3-5μm,目前也有金屬過濾器,在制粒時通過壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末,每個過濾器都配有沖洗噴頭,可實現在線清洗。

2.物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑

（1）淀粉漿：在流化床制粒時,淀粉漿的濃度一般建議在8%一下,需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大,所以用蠕動泵噴液時的速率也會不同,這邊有個參數可供大家參考,建議將淀粉漿加熱至82-86度時停止加熱,整個制粒過程中始終保持溫度大于60度。如果覺得淀粉漿的粘度低,可以采用混合粘合劑,如6%淀粉漿+3%PVP.

（2）預膠化淀粉：可以部分溶于冷水,建議濃度5-8%,也可以直接以粉末形式加入處方中,以水作為潤濕劑制粒,但是與液體形式相比要達到相同的粘合效果需2-4倍量

（3）PVPK30：溶于水or乙醇,濃度范圍5-30%,流化床中常用濃度為20%,也可直接加入粉末處方,用水或乙醇作為潤濕劑進行制粒,但是達到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點,一是含PVP的片劑在儲存后通常會變硬,所以適合于泡騰片or咀嚼片,而是PVP具有較強的引濕性,如果要避免這一點,可以使用PVP的衍生物,如BASF的VA64和ISP的S630,它們的粘性同PVPK30,但是吸濕性大大減小。

（4）PVPK90：常用濃度為3-5%,配制時溶解速度較慢,制備的顆粒粒徑大,硬度大,不是特別常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型號,常見的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat603和606,常用水或者水/乙醇作為溶媒,常用濃度10-15%,如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中,攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀釋溶解。3.工藝篇

流化床整個制粒過程主要分為四個步驟：物料預熱、噴液、干燥和冷卻,各過程描述如下：(1)物料預熱：其實在物料預熱之前還有空機預熱,

空機預熱的主要目的有兩個：

一是流化床開機初始的進風風量一般都不穩定,通過空機預熱讓設備運行一定時間后可以保證該參數趨于穩定,避免參數不穩定對后面物料預熱造成不利影響；二是通過機器預熱,可以大大減少物料預熱時間,提率。

物料預熱階段的參數設置建議：由于開始物料細粉率*、靜電也比較大,建議在保證物料流化狀態下采用較低的進風風量,流化床的抖袋頻率盡可能高一點；以物料溫度作為程序的跳轉點,跳轉點的物料溫度因產品性質和生產批量的不同略有不同,一般是在45-50度。(2)噴液：建議每次進行流化床之前,特別是使用一種粘合劑時,先進行噴液測試,記錄噴液曲線,即蠕動泵上的標示數對應的噴液速率；觀察在設定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態,判斷標準：霧化噴液時,手掌與噴液方向垂直快速穿過整個噴液面,以手掌上沒有明顯濕潤感為宜。

噴液階段的參數設置建議：噴液開始階段,物料的粒徑逐漸由小變大,為了保證流化狀態,可以對進風風量進行相應調整（風量由小到大）；過濾袋的抖袋頻率開始噴液時可以設置相對較高,等物料逐漸成顆粒時可以降低抖袋頻率和時間。噴液階段一般是以時間為跳轉點。如果是處于工藝摸索階段,建議定時從流化床取樣口取樣,觀察顆粒狀態,特別是要防止顆粒過濕,另外,為了保證顆粒質量同時提高生產效率,建議將整個噴液過程分為若干個(一般為2-3個)噴液速率進行梯度制粒。定時記錄系統相關參數（包括了進風風量、進風溫度、排風溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過濾袋壓差、過濾袋抖袋頻率和時間等）,一個好的流化床工藝在每個噴液速率梯度下均會有平臺期,即上述所有的參數均保持穩定。如果系統的參數在整個噴液狀態不停變動即使zui終制備的顆粒較好,不一定說明你工藝較優,尤其是重現性很可能不佳。

(3)干燥：噴液結束后,對物料進行干燥,干燥溫度一般不可過高,否則容易造成過干燥,在工藝摸索階段一般需要在達到一定物料溫度時取樣,測定顆粒的LOD,當LOD在設定范圍內時干燥結束,如果不清楚應該達到的LOD值,普通片一般建議1%-1.5%,也看到過一些產品的LOD定于答：可以采用的方法包括：降低進風風量、增加噴液速率、降低霧化壓力,后二者效果更為明顯,但前提是必須保證粘合劑(潤濕劑)具有較好的霧化狀態。