先講個故事

2024年11月5日，在上海舉辦“紀念JAK-STAT 30周年慶典和科學論壇"。四川大學華西醫院傅新元教授在開幕致辭中提到：

JAK-STAT信號通路是科學家發現的從細胞膜受體到細胞核內基因表達的通路。迄今與此通路有關的科學論文已超過10萬余篇，對生命科學和醫學的發展產生了深遠影響。針對此通路的靶點JAK的藥物研發直接產生了12個以上FDA等機構批準的創新藥，累計銷售額已達300億美元以上。三十多年來，JAK-STAT通路的發現和研究，對關鍵生物學過程和多種相關疾病具有重大意義。

傅新元教授在JAK-STAT通路的發現和轉化過程中，做出了開創性貢獻。他在研究干擾素信號通路時，發現p84/p91和p113基因編碼的蛋白存在SH2結構域，并大膽猜想SH2結構域將細胞外的干擾素信號從被激活的受體傳導進入細胞核。1992年，傅新元以作者的身份將這項新發現發表在Cell雜志上。

令人遺憾的是，傅新元和其導師James Darnell都在文章中明確指出存在一個酪氨酸激酶是ISGF-3進行磷酸化的關鍵激酶，但是他們沒有確定這個蛋白激酶。而令人感到驚奇的是，這一關鍵激酶的鑒定文章，恰好就與傅新元的論文發表在同一期Cell雜志上。

傅新元還提出了“Transcriptional Activator and Signal Transducer"的概念，Darnell將其演化為“Signal Transducer and Activator of Transcription"，即STAT。p84/p91和p113基因編碼的蛋白被正式命名為STAT1和STAT2。

1993年，JAK-STAT信號通路被Science雜志評為世界重大科學成就之一，從此一個全新的領域誕生了。

SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）提供涵蓋高活性JAK激酶、STAT蛋白、抑制劑、抗體及底物的產品組合，有力支持JAK-STAT通路研究及藥物開發。

拼圖一：JAK-STAT信號“全家桶"

JAK-STAT通路始于干擾素（IFN）的研究。上世紀九十年代，JamesDarnell團隊發現ISGF-3轉錄激活因子，能夠刺激干擾素-α，后來確認ISGF-3包含STAT1、STAT2和IRF9，即SATA蛋白家族。幾乎同時，Wilks團隊鑒定出具有特定激酶和假激酶結構域的酪氨酸激酶，即JAK激酶家族。1992年，Velazquez等人發現TYK2是IFN-α/β信號通路中不可-或缺的蛋白，標志著JAKs與STATs之間的聯系被發現。Müller等人進一步證實JAK磷酸化STAT實現信號轉導。隨后，對JAK-STAT通路的研究不斷拓展深入。

目前已證實，JAK-STAT通路是一種進化上保守的跨膜信號轉導，負責將細胞外的化學信號轉入細胞內部，進而傳遞到細胞核內，完成調控基因轉錄水平的目的。JAK-STAT通路“全家福"包括50多個配體（如干擾素、白介素、生長因子等）、30多個受體、4個Janus激酶JAK以及6個信號轉導和轉錄激活因子STAT蛋白。

激活JAK-STAT信號通路的細胞因子及其它蛋白受體（源自文獻：doi: 10.3389/fbioe.2023.1110765）

拼圖二：破解結構迷霧，方得JAK真面目

Janus激酶（JAK）在此信號通路中起著承上啟下的關鍵銜接作用。JAK家族共有四個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，與細胞因子受體中的兩個不同保守結構片段Box1和Box2相互作用。JAKs均由7個JAK同源結構域JH構成，包括FERM、SH2、假激酶Pseudo-kinase及激酶4種結構域。

前期研究缺乏激活狀態下的全長JAK蛋白結構信息。直到2021年，科學家才獲得與細胞因子受體細胞內結構域結合的全長JAK13.6 ? 分辨率的冷凍電鏡結構。全長結構有助于揭示受體胞外域二聚化使胞內JAK單體進入合適位置和完成激活的機制，以及闡述JAK基因突變導致功能異常的結構基礎。全長結構揭開了假激酶結構域的調控之謎，為開發變構抑制劑提供全新方向，如針對JAK2 V617F突變的變構藥物，有望解決傳統激酶抑制劑的耐藥性問題。

JAK激酶結構（源自文獻：doi: 10.1186/s12943-023-01929-1, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023）

拼圖三：經典JAK-STAT通路激活與負調控

經典JAK-STAT信號通路的激活主要包括以下五步：

1、細胞因子與受體結合，引發受體二聚化；

2、JAK激酶被激活，對受體酪氨酸殘基進行磷酸化，形成STAT停靠位點；

3、在停靠位點，STAT被JAK磷酸化，并結合到磷酸化的受體上；

4、進一步磷酸化后STSA與受體解離，通過SH2結構域-磷酸酪氨酸相互作用形成同源二聚體或異源二聚體；

5、STAT二聚體進入細胞核，并結合到特定的DNA序列，調控下游基因的轉錄，引發細胞的生物學效應，如炎癥反應、細胞增殖、免疫調控等。

JAK-STAT通路激活與負調控機制（源自文獻：doi: 10.1186/s12943-023-01929-1）

JAK-STAT信號通路的激活受到許多調節因子抑制，主要有：細胞因子信號傳導抑制劑CIS/SOCS、激活STAT的蛋白抑制劑PIAS及蛋白酪氨酸磷酸酶PTP。

JAK-STAT通路負調控主要蛋白家族：

CIS/SOCS家族是JAK-STAT通路主要的負調控蛋白，包括CIS和SOCS1-7。這些蛋白在STAT二聚體進入細胞核后被誘導表達，通過多種方式抑制JAK-STAT通路。比如SOCS蛋白通過其SH2機構域和受體上的磷酸酪氨酸殘基結合，阻止STAT蛋白的招募。SOCS還可直接與JAK或其受體結合，抑制JAK的激酶活性。SOCS蛋白的C端SOCS盒結構域能夠與延伸蛋白B/C復合物相互作用，并與cullin5結合，形成E3泛素連接酶復合物，阻斷信號轉導。

PIAS家族主要與STAT二聚體相互作用，抑制STAT與DNA結合，從而阻斷JAK-STAT信號轉導。PIAS家族成員由PIAS1-4及4種剪接變體構成。PIAS1和PIAS3通過阻斷STAT與DNA的結合活性來阻斷信號轉導。PIAS家族作為SUMO E3連接酶，調控STAT蛋白的活性和穩定性。PIAS蛋白還通過募集共抑制分子和組蛋白脫乙酰酶、螯合轉錄因子等機制阻止STAT與DNA結合。PIAS蛋白缺失導致JAK-STAT信號活性升高，促進血液腫瘤的形成。

PTPs通過其SH結構域與信號分子、活化的受體以及JAK激酶結合，促使底物去磷酸化，從而抑制JAK/STAT信號傳導。如SHP-1可與IFN-α受體結合，SHP-2負調節IFN對STAT過度激活的細胞毒性作用，促進細胞生長，但其在JAK-STAT信號通路中的具體作用尚待深入研究。

拼圖四：多通路串聯調控生命活動

JAK-STAT信號通路各成員間與其他信號通路的相互串擾更加復雜，發生在多個層面，構織成一個“麻團"。這些串擾涉及受體、JAK、STAT和基因轉錄等多種分子，相關通路有TGF-β、MAPK、Notch、PI3K/AKT/mTOR、NF-κB等。這些信號通路對調控多能性、細胞分化、免疫反應、血管生成及腫瘤發展等至關重要。

不同信號蛋白激活多種JAK-STAT相關通路（源自文獻：doi: 10.3389/fbioe.2023.1110765）

拼圖五：JAK-STAT通路與免疫調節

多種細胞因子與JAK-STAT信號通路相互作用，在免疫細胞分化、發育中發揮重要作用。干擾素IFN和白介素IL-12通過STAT1和STAT4驅動T-bet基因表達，調控Th1細胞分化。IL-4通過STAT6上調GATA3基因表達，進而激活Th2細胞分化。IL-6和TGF在Th17細胞分化中發揮重要作用。

不同細胞因子刺激JAK-STAT信號通路在免疫調節過程中發揮復雜的功能。如干擾素觸發STAT信號，識別癌細胞，IL-6-STAT3信號觸發免疫逃逸。JAK-STAT信號通路通過響應IL-2、IL-15、IFN等，誘導NK細胞活化，驅動抗腫瘤免疫監視。JAK-STAT信號通路與多種自身免疫性疾病的發病機制相關，如IL-6誘導STAT3磷酸化，上調Th17細胞的分化，從而促進類風濕性關節炎的發展。

JAK-STAT信號通路與免疫調節（源自文獻：doi: 10.1038/s41392-023-01468-7）

拼圖六：靶向治療的“三頭六臂"

JAK-STAT信號通路已成為癌癥和自身免疫性疾病藥物開發的重要靶點。在癌癥治療中，靶向JAK-STAT通路，可以抑制腫瘤生長、轉移、血管生成，在自身免疫性疾病中，它們可以減輕炎癥和免疫細胞的異常活化。根據其影響信號傳導過程的作用機制，主要有細胞因子或受體抗體、JAK抑制劑、STAT抑制劑等3類，其它如多肽抑制劑、寡核苷酸、小干擾RNA等。

如前文所述，大多數細胞因子參與了JAK-STAT信號通路，因此靶向特定細胞因子或其受體，阻斷其與JAK-STAT通路的相互作用，抑制相關信號傳導，已用于多種疾病的治療干預措施。種類有工程重組細胞因子、細胞因子或受體抗體，目前有一種新型藥物正在開發中，可提高細胞因子“有效載荷"，即細胞因子-抗體融合物。

靶向JAK-STAT通路治療策略（源自文獻：doi: 10.1038/s41392-021-00791-1）

拼圖七：潛力無限的JAK抑制劑

JAK抑制劑是這類藥物中矚目的。目前，已有10多款JAK小分子抑制劑獲批上市，用于治療骨髓增生性疾病、移植抗宿主病、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、炎癥性腸病等。JAK抑制劑主要通過兩種機制達到治療效果。一是產生免疫抑制，減少由JAK-STAT通路介導的血清中促炎細胞因子的表達；二是識別并抑制JAK突變體的表達。

獲批上市的JAK抑制劑功能（源自文獻：doi: 10.1038/s41584-024-01153-1）

JAK抑制劑存在相似的不良反應，如感染、血脂異常、血細胞減少等。研究發現，不良反應與特定細胞因子相關。選擇性JAK抑制劑的開發，干擾較少細胞因子的功能，能夠增加特異性，減少不良反應。為減少不良反應以及提高JAK抑制劑的療效，研究人員正在開發選擇性更高的JAK抑制劑。未來可能會開發出根據疾病或疾病的某一階段及相關的細胞因子，精準的定制治療和聯合治療。

義翹神州精選試劑

義翹神州全資子公司SignalChem Biotech提供涵蓋高活性JAK激酶、STAT蛋白、抑制劑、抗體及底物的產品組合。義翹神州深耕細胞因子15年，成功開發250個分子、900多種重組細胞因子產品，涵蓋干擾素、白介素、生長因子、趨化因子等。除了研究級細胞因子，還開發一系列質量更加穩定可靠的GMP級細胞因子，全力支持JAK-STAT通路研究及藥物開發。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。本司產品目前僅可用于科學研究，不可用于臨床治療。

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