簡介

注射用水是無菌制劑生產中應用最為廣泛的一種，注射用水質量要求在藥典中已作了嚴格規定，除一般的蒸餾水的檢查項目，如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發物及重金屬均應符合規定外，尚須通過熱原檢查。GMP中明確規定"純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。

注射用水的質量要求

注射用水用于配制注射藥液劑與無菌沖洗劑的溶劑，或用于無菌粉針、輸液、水針等注射劑生產的洗瓶（精洗）、膠塞終洗、純蒸汽發生及醫療臨床水溶性注射粉末溶劑。由于其配制藥物系直接用于肌注或靜滴，用針頭注入體內，其質量要求特別高，應具備各類注射劑的同樣一些要求如無菌、無熱原、澄明度，電阻率應>1MΩ/cm，細菌內毒素<0.25EU/ml，微生物指標<50CFU/ml。水質的其余各項標準應符合純水水質化學指標及總有機碳濃度極低（ppb級），此項可用專門的總有機碳分析儀，把探頭插在注射用水的送水或回水管道上，可直接監控，又可同時測定電阻率及溫度值。

注射水除符合純水的要求外，菌落數<50CFU/ml，還需通過熱原試驗合格。按GMP規定，純水和注射水系統必須通過GMP驗證，方可投入使用。如產品需出口，還必須符合美國USP、FDA、cGMP等相應要求。

為便于使用中有標準可依及各種處理技術對除去水中雜質的作用，表1列舉了美國GMP對水質的要求及我國GMP實施指南收載的各處理技術去除水中雜質的作用。

注射用水的制備、貯存和分配應能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。貯罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。 注射用水的預處理設備所用的管道一般采用ABS工程塑料，也采用PVC、PPR或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統應采用與化學消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相應的管道材料，如PVDF、ABS、PPR等，最好采用不銹鋼，尤以316L型號為最佳。不銹鋼是總稱，嚴格而言分為不銹鋼及耐酸鋼兩種。不銹鋼是耐大氣、蒸汽和水等弱介質腐蝕的鋼，但并不耐酸、堿、鹽等化學侵蝕性介質腐蝕的鋼，并就有不銹性。

（一）注射用水的特點

此外還要考慮到管內流速對微生物繁殖的影響。當雷諾數Re達到10,000形成穩定的流時，才能有效地造成不利于微生物生長地環境條件。相反，如果沒有注意到水系統設計及制造中地細節，造成流速過低、管壁粗糙或管路存在盲管，或者選用了結構不適應的閥門等，微生物有可能依賴由此造成的客觀條件，構筑自己的溫床-生物膜，對純化水、注射用水系統的運行及日常管理帶來風險及麻煩。

（二）注射用水系統的基本要求

注射用水系統是由水處理設備、存儲設備、分配泵及管網等組成的。制水系統存在著由原水及制水系統外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染則是制水系統最主要的外部污染源。美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求制藥用水的原水至少要達到飲用水的質量標準。若達不到飲用水標準的，先要采取預凈化措施。由于大腸桿菌是水質遭受明顯污染的標志，因此國際上對飲用水中大腸桿菌均有明確的要求。其他污染菌則不作細分，在標準中以"細菌總數"表示，我國規定的細菌總數限度為100個/ml，這說明符合飲用水標準的原水中也存在著微生物污染，而危及制水系統的污染菌主要是革蘭陰性菌。其他如貯罐的排氣口無保護措施或使用了劣質氣體過濾器，水從污染了的出口倒流等也可導致外部污染。

此外在制水系統制備及運行過程中還存在著內部污染。內部污染與制水污染系統的設計、選材、運行、維護、貯存、使用等因素密切相關。各種水處理設備可能成為微生物的內部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹脂、顧慮膜和其他設備的表面上，形成生物膜，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保護，一般消毒劑對它不起作用。另一個污染源存在于分配系統里。微生物能在管道表面、閥門和其他區域生成菌落并在那里大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源。因此國外一些企業對制水系統的設計有比較嚴格的標準。

（三）注射用水系統的運行方式

純化水和注射用水系統的運行徐考慮到管道分配系統的定期清潔和消毒，通常有兩種運行方式。 一種是將水像產品一樣作成批號，即批量式運行方式。"批量式"運行方式主要是出于安全性的考慮，因為這種方法能在化驗期內將一定量的水份隔開來，直到化驗有了結論為止。

另一種是連續制水的"直流式"運行方式，可以一邊生產一邊使用。

（四）注射用水系統的日常管理

制水系統的日常管理包括運行、維修，它對驗證及正常使用關系極大，所以應建立監控、預修計劃，以確保水系統的運行始終出于受控狀態。

這些內容包括:

①制水系統的操作、維修規程;

②關鍵的水質參數和運行參數的監測計劃，包括關鍵儀表的校準;

③定期消毒/滅菌計劃;

④水處理設備的預防性維修計劃;

⑤關鍵水處理設備（包括主要的零部件）、管路分配系統及運行條件便更的管理方法。

對預處理設備的要求

①純化水的預處理設備可根據原水水質情況配備，要求先達到飲用水標準。

②多介質過濾器及軟水器要求能自動反沖、再生、排放。

③活性碳過濾器為有機物集中地，為防止細菌、細菌內毒素的污染，除要求能自動反沖外，還可用蒸汽消毒。

④由于紫外線激發的255nm波長的光強與時間成反比，要求有記錄時間的儀表和光強度儀表，其浸水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應可拆卸。

⑤通過混合床去離子器后的純化水必須循環，使水質穩定。但混合床只能去除水中的陰、陽離子，對去除熱原使無用的

對注射用水（清潔蒸汽）制取設備的要求

注射用水可通過蒸餾法、反滲透法、超過濾器法等獲得，各國對注射用水的生長方法作了十分明確的規定，如: ①美國藥典（24版）規定"注射用水必須由符合美國環境保護協會或歐共體或日本法定要求的飲用水經蒸餾或反滲透純化而得"。

②歐洲藥典（1997年版）規定"注射用水為符合法定標準得飲用水或純化水經適當方法蒸餾而得。

③中國藥典（2000年版）規定"本品（注射用水）為純化水經蒸餾所得的水"。

可見注射用水用純化水經蒸餾而得是的方法，而清潔蒸汽可用同一臺蒸餾水機或單獨的清潔蒸汽發生器獲得。 蒸餾法對原水中不發揮性的有機物、無機物，包括懸浮物、膠體、細菌、病毒、熱原等雜質有很好的去除作用。蒸餾水機的結構、性能、金屬材料、操作方法以及原水水質等因素，均會影響注射用水的質量。多效蒸餾水機的"多效"主要是節能，可將熱能多次合理使用。蒸餾水機去除熱原的關鍵部件是汽-水分離器。

對蒸餾水水機的要求是:

①采用316L醫藥級不銹鋼制的多效蒸餾水機或清潔蒸汽發生器;

②電拋光（240粒）并作鈍化處理;

③裝有測量、記錄和自動控制電導率的儀器，當電導率超過設定值時自動轉向排水。

對貯水容器（貯罐）的基本要求

對貯水容器的總體要求是防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于用化學品對貯罐消毒;貯罐要密封，內表面要光滑，有助于熱力消毒和化學消毒并能阻止生物膜的形成。 貯罐對水位的變化要作補償，通常有兩種方法:一是采用呼吸器;另一個方法是采用充氮氣的自控系統，在用水高峰時，經無菌過濾的氮氣送氣量自動加大，保證貯罐能維持正壓，在用水量小時送氣量自動減少，但仍對貯罐外維持一個微小的正壓，這樣作的好處是能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳進入貯罐并能防止微生物污染。 對貯罐的要求: ①采用316L不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理; ②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器（呼吸器），并可以加熱消毒或有夾套; ③能經受至少121℃高溫蒸汽的消毒; ④排水閥采用不銹鋼隔膜閥; ⑤若充以氮氣，須裝0.2μm的疏水性過濾器過濾。

對管路及分配系統的基本要求

管路分配系統的建造應考慮到水在管路中能連續循環，并能定期清潔和消毒。不斷循環的系統易于保持正常的運行狀態。 水泵的出水應設計成"紊流式"，以阻止生物膜的形成。分配系統的管路安裝應有足夠的坡度并設有排放點，以便系統在必要時能夠排空。水循環的分配排放系統應避免低流速。隔膜閥具有便于去除閥體內溶解雜質和微生物不易繁殖的特點。

對管路分配系統的要求是:

①采用316L不銹鋼管材內壁電拋光作鈍化處理;

②管道采用熱溶式氬弧焊焊接，或者采用衛生夾頭分段連接;

③閥門采用不銹鋼聚四乙烯隔膜閥，衛生夾頭連接;

④管道有一定的傾斜度，便于排除存水;

⑤管道采取循環布置，回水流入貯罐，可采用并聯或串聯的連接方法，以串聯連接方法較好。使用點閥門處的"盲管"段長度，對于加熱系統不得大于6倍管徑，冷卻系統不得大于4倍管徑。

⑥管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度121℃。

5.對注射用水輸送泵的基本要求

①采用316L不銹鋼（浸泡部分），電拋光鈍化處理;

②衛生夾頭作連接件;

③潤滑劑采用純化水或注射用水本身;

④可排除積水。

6.對熱交換器的基本要求

熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。

其基本要求如下:

①采用316L不銹鋼制;

②按衛生要求設計;

③電拋光和鈍化處理;

④可排除積水